El sistema inmunológico es memorioso. No es rencor, son las células B de memoria. Células inmunitarias “entrenadas” que van por todo el cuerpo en busca de invasores dañinos con los que ya se encontraron antes. Cuando se enfrentan otra vez contra un patógeno, pueden desplegar rápidamente armas dirigidas.
Ahora, investigadores del Instituto Weizmann de Ciencias en Israel descubrieron que las células B de memoria activadas también pueden reconocer a un enemigo interno: las células cancerosas.
En pacientes con cáncer de ovario, los científicos del laboratorio del profesor Ziv Shulman identificaron células de memoria capaces de localizar el tumor, activarse y producir anticuerpos eficaces.
El nuevo estudio, cuyos hallazgos fueron publicados este martes en la revista científica Immunity, impulsa el desarrollo de vacunas y terapias basadas en la memoria inmunológica contra el cáncer.
Un aliado adentro
El arsenal del sistema inmunológico contiene cientos de millones de clones de células B, cada uno productor de un anticuerpo único contra un patógeno específico. Estos anticuerpos son proteínas que identifican su objetivo y lo neutralizan o reclutan otras células inmunitarias para atacarlo. Cuando un clon se encuentra por primera vez con su objetivo, su anticuerpo se une débilmente y genera una respuesta limitada.
Pero algunas de estas células ingresan en “campos de entrenamiento” (estructuras llamadas centros germinales en los ganglios linfáticos) donde atraviesan cambios genéticos y una rigurosa selección, emergiendo con anticuerpos mucho más eficaces.
Algunas de estas células entrenadas se convierten inmediatamente en productoras activas de anticuerpos; otras se transforman en células de memoria que permanecen inactivas, circulando entre la sangre y los ganglios linfáticos, aunque capaces de activarse rápidamente si el organismo vuelve a exponerse al patógeno.
En los últimos años quedó claro que las células B infiltran los tumores y producen anticuerpos contra las células malignas. En un estudio de 2022, por ejemplo, este mismo grupo de investigadores ya había identificado estas células en tumores ováricos cancerosos. Sin embargo, seguía sin saberse si el sistema inmunológico también genera células de memoria capaces de proporcionar protección inmunitaria de largo plazo contra el cáncer.
En la nueva investigación, liderada por el doctor Nachum Nathan en el laboratorio de Shulman, los científicos analizaron células inmunitarias de muestras tumorales y de ganglios linfáticos cercanos.
Las muestras fueron recolectadas de 11 pacientes con el tipo más común de cáncer de ovario, HGSOC, en colaboración con el profesor Ram Eitan y el doctor Oded Raban del Rabin Medical Center. Y para sorpresa de los autores, los ganglios linfáticos adyacentes a los tumores no favorecen una respuesta inmunitaria activa; en cambio, albergan células B de memoria cuyo material genético contiene un código para anticuerpos capaces de unirse al tumor.
Como no había informes previos de memoria inmunitaria eficaz contra el cáncer, asegura Shulman, eran “escépticos” respecto de la importancia de las células que descubrieron. Pero decidieron darles una oportunidad: “Secuenciamos su ‘receta’ genética para producir anticuerpos y los fabricamos artificialmente en el laboratorio. Nos sorprendió descubrir que más de un tercio de estos anticuerpos se unían fuertemente a células de cáncer de ovario”.
Como las células cancerosas se originan en células sanas del propio cuerpo, al principio pensaron que los anticuerpos simplemente estaban atacando indiscriminadamente células humanas, pero se unían con menos eficacia a tipos celulares no cancerosos. “En otras palabras, las células de memoria resultaron ser un arma dirigida contra el cáncer de ovario”, agrega.
Aunque estas células no estaban activas en los ganglios linfáticos (sitio natural donde se inicia la respuesta inmunitaria) tampoco estaban “dormidas”.
“En el tumor encontramos células B que acababan de activarse y pertenecen a los mismos clones que las células de memoria presentes en los ganglios linfáticos”, explica Nathan. Estos hallazgos sugieren que las células B de memoria anticáncer pueden migrar desde los ganglios hacia el tumor, ingresar allí a ‘campos de entrenamiento’ y generar una respuesta inmunitaria eficaz. “De este modo participan en una batalla inmunitaria de largo plazo contra el cáncer, un descubrimiento que podría impulsar el desarrollo de tratamientos innovadores para el cáncer de ovario y otras neoplasias malignas”, dice el médico.
Memoria inmunitaria y prevención contra el cáncer
Durante la última década, el tratamiento del cáncer atravesó un cambio profundo con el desarrollo de la inmunoterapia, un enfoque terapéutico que aprovecha el sistema inmunológico del paciente para combatir tumores.
Algunos de estos tratamientos se basan en un principio similar al de las vacunas, como las del Covid-19 o la gripe: la exposición a una sustancia inofensiva que imita a un patógeno y estimula así la producción de células B de memoria capaces de reconocerlo y atacarlo eficazmente ante una nueva exposición. Sin embargo, a diferencia de las vacunas clásicas diseñadas para prevenir enfermedades, las inmunoterapias basadas en vacunas suelen estar dirigidas a personas ya enfermas.
El hallazgo de que las células B son capaces de generar memoria inmunitaria contra el cáncer sugiere ahora que podría ser posible desarrollar vacunas activas no sólo para tratar distintos cánceres, sino también para prevenir su reaparición.
Una de las razones por las que los tumores suelen reaparecer es el surgimiento de nuevas mutaciones en las células cancerosas supervivientes, lo que les permite evadir al sistema inmunológico. En este contexto, los investigadores hicieron un descubrimiento relevante: algunas de las células B de memoria identificadas producen anticuerpos contra una proteína central del cáncer de ovario crucial para su propagación.
Probablemente las células cancerosas encuentren demasiado “costoso” mutar una proteína tan esencial, por lo que los anticuerpos dirigidos contra esas proteínas deberían brindar protección de largo plazo.
El origen del problema de la memoria
Otra pregunta que quedó abierta en el estudio era por qué las células B ya formadas no se activaban en los ganglios linfáticos. Para investigar qué impedía su “activación”, el equipo colaboró con la doctora Leeat Keren del Weizmann e identificó una población de células carroñeras llamadas macrófagos que suprimen la formación de centros germinales en los ganglios linfáticos, impidiendo así la activación de las células B.
Mediante microscopía, los científicos observaron en vivo cómo los macrófagos ingerían selectivamente células B que estaban en proceso de “entrenamiento”.
“El fenómeno de los macrófagos devorando células B no es exclusivo del cáncer”, agrega Shulman. En la enfermedad inflamatoria intestinal descubrieron que, a medida que aumenta el número de macrófagos supresores en los ganglios linfáticos, se forman menos centros germinales.
“En el futuro podría ser posible apuntar contra estas células carroñeras y así liberar todo el poder de la memoria inmunitaria. Alternativamente, aumentar su actividad podría ayudar a suprimir una respuesta inmunitaria excesiva, por ejemplo en enfermedades autoinmunes en las que el sistema inmunológico ataca por error células sanas”, cierra el investigador.
